1型或2型糖尿病均存在明顯的遺傳異質性。糖尿病存在家族發病傾向，1/4～1/2患者有糖尿病家族史。臨床上至少有60種以上的遺傳綜合征可伴有糖尿病。

1型糖尿病有多個DNA位點參與發病，其中以HLA抗原基因中DQ位點多態性關系最為密切。在2型糖尿病已發現多種明確的基因突變，如胰島素基因、胰島素受體基因、葡萄糖激酶基因、線粒體基因等。

進食過多，體力活動減少導致的肥胖是2型糖尿病最主要的環境因素，使具有2型糖尿病遺傳易感性的個體容易發病。

1型糖尿病患者存在免疫系統異常，在某些病毒如柯薩奇病毒，風疹病毒，腮腺病毒等感染后導致自身免疫反應，破壞胰島素β細胞。